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Protéomique structurale par spectrométrie de masse pour l’élaboration et le développement de médicaments

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Résultat

Drs. Borchers and Petrotchenko have also incorporated a spin-off company, called Creative Molecules, Inc. (www.creativemolecules.com), to distribute and commercialize the customized crosslinkers, photoprobes, and software packages developed during this project. The products offered are specifically designed to facilitate the characterization of protein tertiary structure and conformational changes, and protein interaction studies for drug design and development. These new reagents thus have the potential to impact structural studies in academia and industry by providing new insight into the function and regulation of proteins, signalling mechanisms in cellular processes involved in disease, and revealing novel drug targets for pharmaceutical development.

Since November 2008, Creative Molecules has had revenues of over $12,000 and has sold to several national and international academic and private-sector clients. Clients have expressed their appreciation for the products and services offered: for example, “Compliment to your cross-linkers! Excellent products” (Thomas Walzthoeni from the Institute of Molecular Systems Biology).

Potential avenues for economic growth also include a possible licensing agreement with a privately-held life sciences company that develops, markets, and sells innovative sample preparation products for the separation of proteins. The CEO of this company is particular interested in isotopically-coded cleavable crosslinkers and a potential commercial partnership with Dr. Borchers because “it is “an area where you have been quite active and innovative”. The Proteomics Centre and Protein Discovery have signed a mutual NDA and started to draft a term sheet with key points of a potential partnership.

We have also created and published three (3) webservers that make uniquely-developed protein structure tools freely available to researchers: (1) CS23D (www.cs23d.ca), a web server for rapidly generating accurate 3D protein structures using only assigned NMR chemical shifts as input; (2) Prosess (www.prosess.ca), a web server designed to evaluate and validate protein structures; and (3) GeNMR (www.genmr.ca), a web server for generating 3D protein structures using NOE-derived distance restraints and NMR chemical shifts. We have also generated the protein prediction and testing database (PPT-DB – www.pptdb.ca). In addition to supporting research in Canada, the public and international visibility of these resources contributes to establishing Canada as a world leader in protein structure research. It also supports Alberta’s (and Canada’s) leadership as a prion research centre.

Finally, five students were trained under this project in Dr. Borchers laboratory. One is now a Research Associate at UBC, and two are now in graduate school. The project also provided training and experience for three professionals in the Wishart laboratory, who will likely remain in Canada and continue to work on related projects.

 

Statut

Past

Concurrence

Concours sur le développement de nouvelles technologies

Centre(s) de génomique

GE3LS

No

Chef(s) de projet

Lancement du projet d'exercice financier

2007-2008

Description du projet

Les protéines jouent un rôle clé dans d’importants processus biologiques et c’est pourquoi elles sont des cibles importantes des nouveaux médicaments. On peut analyser le modèle tridimensionnel d’une protéine pour y trouver des sites prometteurs où un médicament peut se lier : on appelle ce processus « conception rationnelle de médicaments ». Déterminer la structure d’une seule protéine nécessite habituellement des mois, voire des années à l’aide des techniques actuellement sur le marché, par exemple la radiocristallographie ou la résonance magnétique nucléaire. Ces technologies présentent des difficultés : elles nécessitent beaucoup de temps et certaines familles clés de protéines (surtout les récepteurs membranaires qui sont souvent des cibles de médicaments) peuvent ne pas se prêter à ces types d’analyses. De plus, ces techniques renseignent sur la forme la plus stable d’une protéine, tandis que la protéine active sur le plan biologique peut prendre une forme différente lorsqu’elle entre en action avec d’autres molécules au cours d’un processus biologique.

Le séquençage du génome humain et des génomes de plusieurs agents pathogènes clés a accéléré le rythme de découverte de cibles possibles de protéines. Selon une étude récente, 29 % des protéines qui interviennent dans la liaison avec d’autres protéines (« interactions protéine-protéine ») contiennent des sites de liaison possibles pour les médicaments à petites molécules. Comme les processus actuels de criblage ne détectent pas facilement ces sites, il s’agit là d’une vaste ressource inexploitée d’éventuelles cibles de médicaments.

Pour accélérer le processus d’élaboration des médicaments et profiter des possibilités qu’offrent les interactions protéine-protéine, les chercheurs du présent projet utiliseront des techniques actuellement employées dans l’analyse de gros volumes de protéines dans une cellule, un tissu ou un organisme (« protéomique »). Plus précisément, de nouvelles techniques de pontage à l’aide du formaldéhyde et les nouveaux agents réactifs synthétisés serviront à préserver les interactions protéine-protéine actives sur le plan biologique dans les cellules vivantes ou dans une solution en vue de leur analyse subséquente par spectrométrie de masse (SM). La SM est une technique extrêmement sensible et précise de détermination des structures chimiques et peut offrir des renseignements structuraux complets sur les interactions protéine-protéine lorsqu’elle est utilisée en combinaison avec ces agents réactifs de pontage.

La compréhension de ces interactions peut aider à développer de nouvelles molécules pour d’éventuels médicaments. L’élaboration d’algorithmes et de logiciels pour l’interprétation des données SM, ce qui permettra de déterminer des modèles structuraux tridimensionnels, représentera un volet important du projet. Nous utiliserons les fondements solides de la modélisation, de la prédiction, des calculs et des méthodes de bases de données actuelles pour atteindre nos objectifs. Nous validerons notre approche par l’analyse des interactions protéine-protéine qui interviennent dans un système modèle du cycle de la cellule de la levure : le complexe déclencheur de l’anaphase (APC). Ces outils et protocoles permettront de compiler les données sur l’interaction de cinq à dix échantillons par jour, de même que l’analyse de structures tridimensionnelles de familles protéiques que les techniques traditionnelles ne permettent pas d’étudier facilement.

Ces outils s’adapteront à diverses plateformes et devraient être très utiles à la fois aux chercheurs universitaires qui veulent comprendre la nature de protéines importantes sur le plan biologique et à l’industrie pharmaceutique à la recherche de nouvelles thérapies.

 

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