Les prot\u00e9ines jouent un r\u00f4le cl\u00e9 dans d\u2019importants processus biologiques et c’est pourquoi elles sont des cibles importantes des nouveaux m\u00e9dicaments. On peut analyser le mod\u00e8le tridimensionnel d\u2019une prot\u00e9ine pour y trouver des sites prometteurs o\u00f9 un m\u00e9dicament peut se lier : on appelle ce processus \u00ab conception rationnelle de m\u00e9dicaments \u00bb. D\u00e9terminer la structure d\u2019une seule prot\u00e9ine n\u00e9cessite habituellement des mois, voire des ann\u00e9es \u00e0 l\u2019aide des techniques actuellement sur le march\u00e9, par exemple la radiocristallographie ou la r\u00e9sonance magn\u00e9tique nucl\u00e9aire. Ces technologies pr\u00e9sentent des difficult\u00e9s : elles n\u00e9cessitent beaucoup de temps et certaines familles cl\u00e9s de prot\u00e9ines (surtout les r\u00e9cepteurs membranaires qui sont souvent des cibles de m\u00e9dicaments) peuvent ne pas se pr\u00eater \u00e0 ces types d\u2019analyses. De plus, ces techniques renseignent sur la forme la plus stable d\u2019une prot\u00e9ine, tandis que la prot\u00e9ine active sur le plan biologique peut prendre une forme diff\u00e9rente lorsqu\u2019elle entre en action avec d\u2019autres mol\u00e9cules au cours d\u2019un processus biologique.<\/p>\n
Le s\u00e9quen\u00e7age du g\u00e9nome humain et des g\u00e9nomes de plusieurs agents pathog\u00e8nes cl\u00e9s a acc\u00e9l\u00e9r\u00e9 le rythme de d\u00e9couverte de cibles possibles de prot\u00e9ines. Selon une \u00e9tude r\u00e9cente, 29 % des prot\u00e9ines qui interviennent dans la liaison avec d\u2019autres prot\u00e9ines (\u00ab interactions prot\u00e9ine-prot\u00e9ine \u00bb) contiennent des sites de liaison possibles pour les m\u00e9dicaments \u00e0 petites mol\u00e9cules. Comme les processus actuels de criblage ne d\u00e9tectent pas facilement ces sites, il s\u2019agit l\u00e0 d\u2019une vaste ressource inexploit\u00e9e d\u2019\u00e9ventuelles cibles de m\u00e9dicaments.<\/p>\n
Pour acc\u00e9l\u00e9rer le processus d\u2019\u00e9laboration des m\u00e9dicaments et profiter des possibilit\u00e9s qu\u2019offrent les interactions prot\u00e9ine-prot\u00e9ine, les chercheurs du pr\u00e9sent projet utiliseront des techniques actuellement employ\u00e9es dans l\u2019analyse de gros volumes de prot\u00e9ines dans une cellule, un tissu ou un organisme (\u00ab prot\u00e9omique \u00bb). Plus pr\u00e9cis\u00e9ment, de nouvelles techniques de pontage \u00e0 l\u2019aide du formald\u00e9hyde et les nouveaux agents r\u00e9actifs synth\u00e9tis\u00e9s serviront \u00e0 pr\u00e9server les interactions prot\u00e9ine-prot\u00e9ine actives sur le plan biologique dans les cellules vivantes ou dans une solution en vue de leur analyse subs\u00e9quente par spectrom\u00e9trie de masse (SM). La SM est une technique extr\u00eamement sensible et pr\u00e9cise de d\u00e9termination des structures chimiques et peut offrir des renseignements structuraux complets sur les interactions prot\u00e9ine-prot\u00e9ine lorsqu\u2019elle est utilis\u00e9e en combinaison avec ces agents r\u00e9actifs de pontage.<\/p>\n
La compr\u00e9hension de ces interactions peut aider \u00e0 d\u00e9velopper de nouvelles mol\u00e9cules pour d\u2019\u00e9ventuels m\u00e9dicaments. L\u2019\u00e9laboration d\u2019algorithmes et de logiciels pour l\u2019interpr\u00e9tation des donn\u00e9es SM, ce qui permettra de d\u00e9terminer des mod\u00e8les structuraux tridimensionnels, repr\u00e9sentera un volet important du projet. Nous utiliserons les fondements solides de la mod\u00e9lisation, de la pr\u00e9diction, des calculs et des m\u00e9thodes de bases de donn\u00e9es actuelles pour atteindre nos objectifs. Nous validerons notre approche par l\u2019analyse des interactions prot\u00e9ine-prot\u00e9ine qui interviennent dans un syst\u00e8me mod\u00e8le du cycle de la cellule de la levure : le complexe d\u00e9clencheur de l\u2019anaphase (APC). Ces outils et protocoles permettront de compiler les donn\u00e9es sur l\u2019interaction de cinq \u00e0 dix \u00e9chantillons par jour, de m\u00eame que l\u2019analyse de structures tridimensionnelles de familles prot\u00e9iques que les techniques traditionnelles ne permettent pas d\u2019\u00e9tudier facilement.<\/p>\n
Ces outils s\u2019adapteront \u00e0 diverses plateformes et devraient \u00eatre tr\u00e8s utiles \u00e0 la fois aux chercheurs universitaires qui veulent comprendre la nature de prot\u00e9ines importantes sur le plan biologique et \u00e0 l\u2019industrie pharmaceutique \u00e0 la recherche de nouvelles th\u00e9rapies.<\/p>\n
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